Genetický mechanismus: jak fungují naše vnitřní hodiny

Věčné mládí je hned za rohem: byl objeven mechanismus lidských biologických hodin

Kalifornští vědci objevili biologické hodiny v lidském genomu. Nyní může být závoj tajemství o procesu stárnutí nejen mírně pozdvižen, ale dokonce zcela zmizí a ustoupí věčnému mládí.

I přes rozvoj moderních technologií vědci stále nedokázali jednoznačně odpovědět na otázku, proč lidské tělo stárne.

Dříve vědci spojovali samotný princip fungování „mechanismu“ biologických (vnitřních) hodin s různými fyziologickými procesy – sekrecí slin, hormonálními charakteristikami těla, ale nyní vědci poprvé skutečně objevili zdání „vestavěné“ hodiny, které hodnotí míru opotřebení konkrétního lidského orgánu, tkáně a lidských buněk a jejich stáří.

Kromě toho bylo zjištěno, že některé tělesné tkáně, například mléčná žláza u žen, stárnou rychleji než zbytek těla, uvádí rnd.cnews.ru.

Recept na věčné mládí je tedy zřejmě hned za rohem. Aby však vědci mohli zastavit proces stárnutí, potřebují určit metodu měření biologického stáří buněk těla. To je to, co vědci UCLA dělají od roku 2009.

Jeden z výzkumníků, profesor Steve Horvath, se zaměřil na proces chemické změny v DNA – metylaci – s cílem vytvořit „hodiny“.

Podle Horvatha vybral asi 8000 vzorků tkání a buněk z 51 typů odebraných z různých orgánů těla a analyzoval, jak věk člověka ovlivňuje úroveň metylace DNA od embryonálního vývoje až po 101 let.

K zaznamenání probíhajících změn vytvořil vědec jakýsi „nultý poledník“ ve 353 značkách, které se mění s věkem a jsou přítomny v celém těle, stejně jako kruhy zůstávají v kmeni stromu, když je řezán, věk strom je určen jejich počtem.

Při testování účinnosti hodinek vědec porovnával biologický věk tkáně a chronologický věk člověka, kterému byly odebrány odpovídající vzorky.

A opakované opakování experimentu ukázalo, že hodiny byly opakovaně shledány jako absolutně přesné. To výzkumníka velmi vzrušilo a podle Horwartha byl získanými výsledky dokonce ohromen. O které jsem se spěchal podělit se světem.

Je však třeba poznamenat, že shoda hodin biologického věku tkání a věku člověka nebyla vždy dodržena.

Vědec tak objevil skutečnost, že prsní tkáň ženského těla stárne rychleji než žena sama, totiž: i ta nejzdravější prsní tkáň je asi o 2-3 roky starší než zbytek ženského těla.

Profesor Horvath se ve svém výzkumu zabýval i pluripotentními kmenovými buňkami, tzn. vědecky upravené. V důsledku toho se ukázalo, že vzhledem k věku těla jsou všechny nové kmenové buňky jako novorozenci.

To znamená, že proces přeměny buněk lidského těla na pluripotentní kmenové buňky resetuje biologické hodiny na nulu, což dokazuje, že vědci dokážou biologické hodiny těla „přeložit“ a nastavit je na nulu.

Horvath také zjistil další důležitý fakt: rychlost hodin se zrychluje nebo zpomaluje v závislosti na věku člověka. Nejvyšší rychlost hodin je tedy pozorována během dětství a ve věku 20 let se rychlost hodin zpomaluje a je fixována na jedné konstantní rychlosti.

A dalším, možná neméně důležitým Horwarthovým objevem bylo, že buňky těla novorozených dětí s genetickým onemocněním způsobujícím předčasné stárnutí jsou naprosto normální, což odráží skutečné chronologické stáří buněk.

Bylo by logické předpokládat, že budoucí plány vědců zahrnují nejen studium procesu zastavení biologických hodin, ale možná také jejich opětovného spuštění.

Objev molekulárních mechanismů, které řídí cirkadiánní rytmus.

V roce 2017 byla udělena Nobelova cena za lékařství nebo fyziologii za objev cirkadiánních genů. Jde o to, že každodenní rutina je do nás zabudována na té nejzákladnější úrovni – na úrovni DNA. A tato rutina je velmi jednoduchá: musíme jít spát před 22:00 a vstát před 6:00. Pokud dodržíme tuto rutinu, pak celá naše fyziologie funguje perfektně. Pokud je porušíme, objeví se nemoci.

Obrázek 1. Vnitřní biologické hodiny. Listy rostliny mimózy se během dne otevírají směrem ke slunci, ale za soumraku se zavírají (horní část). Jean-Jacques d’Ortus de Mairan umístil rostlinu do stálé tmy (dole) a zjistil, že listy nadále sledují svůj normální cirkadiánní rytmus i bez jakýchkoliv výkyvů denního světla.

Identifikace hodinového genu

V 1970. letech se Seymour Benzer a jeho student Ronald Konopka zajímali, zda je možné identifikovat geny, které řídí cirkadiánní rytmus u ovocných mušek. Prokázali, že mutace v neznámém genu narušují cirkadiánní hodiny much. Říkali tomuhle období gen. Ale jak může tento gen ovlivnit cirkadiánní rytmus?

Letošní laureáti Nobelovy ceny, kteří také studovali ovocné mušky, dychtivě přišli na to, jak hodiny vlastně fungují. V roce 1984 se Geoffrey Hall a Michael Rosbash, kteří úzce spolupracují na Brandeis University v Bostonu, a Michael Young na Rockefeller University v New Yorku, podařilo izolovat gen. období. Pak Geoffrey Hall a Michael Rosbash objevili ten PER, protein kódovaný doba, se hromadí v noci a rozkládá se během dne. Hladiny proteinu PER tedy kolísají během 24hodinového cyklu v synchronizaci s cirkadiánním rytmem.

Samoregulační hodinový mechanismus

Dalším klíčovým cílem bylo pochopit, jak mohou takové cirkadiánní oscilace vznikat a být udržovány. Jeffrey Hall a Michael Rosbash předpokládali, že protein PER blokuje genovou aktivitu období. Došli k závěru, že prostřednictvím inhibiční zpětnovazební smyčky může protein PER zabránit své vlastní syntéze a tím regulovat své vlastní hladiny v nepřetržitém cyklickém rytmu (Obrázek 2A).

Obrázek ukazuje sled událostí během 24hodinové oscilace. Když Obrázek 2A. Zjednodušená ilustrace regulace zpětné vazby dobový gen. periodický gen je aktivní, vyrábí se periodický mRNA. mRNA je transportována do cytoplazmy buňky a slouží jako templát pro produkci PER protein. Protein PER se hromadí v buněčném jádře, kde perioda aktivita genu je blokována. To dává vzniknout mechanismu inhibiční zpětné vazby, který je základem cirkadiánního rytmu.

Model byl lákavý, ale chybělo mu pár kousků skládačky. Blokovat genovou aktivitu obdobíKaždý protein, který je produkován v cytoplazmě, by se musel dostat do jádra buňky, kde se nachází genetický materiál. Geoffrey Hall a Michael Rosbash ukázali, že protein PER se v noci hromadí v jádře, ale jak se tam dostal? V roce 1994 objevil Michael Young druhý hodinový gen, nadčasový, kódující protein TIM potřebný pro normální cirkadiánní rytmus. V elegantní práci ukázal, že když se TIM váže na PER, jsou tyto dva proteiny schopny vstoupit do buněčného jádra, kde blokují genovou aktivitu obdobík uzavření inhibiční zpětnovazební smyčky (Obrázek 2B).

Obrázek 2B. Zjednodušená ilustrace molekulárních složek cirkadiánních hodin.

Tento mechanismus zpětné vazby vysvětluje, jak došlo ke kolísání hladin buněčných proteinů, ale zůstávají otázky. Co řídilo frekvenci vibrací? Michael Young identifikoval další gen, dvojnásobný čas, kódující protein DBT, který oddaluje akumulaci proteinu PER. To poskytlo pohled na to, jak jsou oscilace upraveny tak, aby více odpovídaly 24hodinovému cyklu.

Objevy laureátů, které změnily paradigma, stanovily klíčové mechanické principy biologických hodin. V následujících letech byly objasněny další molekulární komponenty hodinového mechanismu, vysvětlující jeho stabilitu a funkci. Letošní laureáti například identifikovali další proteiny potřebné pro aktivaci genu obdobía také pro mechanismus, kterým světlo může synchronizovat hodiny.

Držíme krok s naší lidskou fyziologií

Biologické hodiny se podílejí na mnoha aspektech naší komplexní fyziologie. Nyní víme, že všechny mnohobuněčné organismy, včetně lidí, používají podobný mechanismus k řízení cirkadiánních rytmů. Většina našich genů je regulována biologickými hodinami, a proto pečlivě kalibrovaný cirkadiánní rytmus přizpůsobuje naši fyziologii různým fázím dne (obrázek 3). Od zásadních objevů tří laureátů se cirkadiánní biologie rozrostla v široké a dynamické pole výzkumu s důsledky pro naše zdraví a pohodu.

Obrázek 3. Cirkadiánní hodiny předvídají a přizpůsobují naši fyziologii různým fázím dne.Naše tělesné hodiny pomáhají regulovat spánkové vzorce, stravovací návyky, produkci hormonů, krevní tlak a tělesnou teplotu.

Hlavní publikace

Tsering, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, K.P., Rosbash, M. a Hall, J.C. (1984). Transformace P-prvku s periodickým lokusem DNA obnovuje rytmičnost u mutantní, arytmické Drosophila melanogaster. Buňka 39, 369-376.

Bargello T.A., Jackson F.R. a Young M.W. (1984). Obnovení cirkadiánních behaviorálních rytmů přenosem genů u Drosophila. Příroda 312, 752-754.

Siwicki, K.K., Eastman, K., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Protilátky proti dobovému genovému produktu u Drosophila odhalují různorodou tkáňovou distribuci a rytmické změny ve zrakovém systému. Neuron 1, 141-150.

Hardin P.E., Hall J.C. & Rosbash, M. (1990). Zpětná vazba genového produktu z období Drosophila na cirkadiánní cyklus hladin jeho messenger RNA. Příroda 343, 536-540.

Liu H, Zwiebel LJ, Hinton D, Benzer S, Hall JK. & Rosbash, M. (1992). Periodický gen kóduje převážně jaderný protein u dospělých Drosophila. J Neurosci 12, 2735-2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Segal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Blokující období proteinové jaderné lokalizace mutací druhých hodin, nadčasové. Věda 263, 1606-1609.

Price, J.L., Blau, J., Rotenfluh, A., Abodili, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). dvojnásobný čas je nový hodinový gen Drosophila, který reguluje akumulaci proteinu PERIOD. Buňka 94, 83-95.

Jeffrey K. Hall se narodil v roce 1945 v New Yorku, USA. Doktorát získal v roce 1971 na Washingtonské univerzitě v Seattlu a v letech 1971 až 1973 byl vědeckým pracovníkem na California Institute of Technology v Pasadeně. Nastoupil na fakultu Brandeis University ve Walthamu v roce 1974. V roce 2002 se spojil s University of Maine.

Michael Rosbash se narodil v roce 1944 v Kansas City, USA. Doktorát získal v roce 1970 na Massachusetts Institute of Technology v Cambridge. Další tři roky byl postgraduálním studentem na University of Edinburgh ve Skotsku. Od roku 1974 vyučuje na Brandeis University ve Walthamu v USA.

Michael W. Young se narodil v roce 1949 v Miami, USA. Získal doktorát z University of Texas v Austinu v roce 1975. Od roku 1975 do roku 1977 byl postgraduálním studentem na Stanfordské univerzitě v Palo Alto. Od roku 1978 vyučuje na Rockefellerově univerzitě v New Yorku.